Los agonistas del GLP-1 en la bibliografía: semaglutida y tirzepatide

¿Qué son los agonistas del GLP-1?

El GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) es una hormona endógena de la familia de las incretinas, secretada por las células L del intestino tras la ingesta de alimentos. La bibliografía describe que actúa a través del receptor del GLP-1 (GLP-1R) y lo asocia con:

• secreción de insulina dependiente de la glucosa
• inhibición de la secreción de glucagón
• enlentecimiento del vaciado gástrico
• activación del receptor del GLP-1 en vías centrales (hipotálamo, tronco encefálico)

El GLP-1 endógeno es degradado en cuestión de minutos por la enzima DPP-4. Los agonistas del GLP-1 (GLP-1RA) son análogos sintéticos con modificaciones como sustituciones de aminoácidos y la unión de una cadena de ácido graso que se une a la albúmina. Estas modificaciones aumentan la resistencia a la degradación y prolongan la semivida. Los compuestos más recientes combinan la actividad en el receptor del GLP-1 con la actividad en otros receptores: GIP, glucagón o amilina.

Los principales compuestos en los estudios publicados

Los porcentajes que figuran a continuación son cambios medios del peso corporal respecto al valor basal, tal como se publicaron en los respectivos ensayos aleatorizados y controlados con placebo. Cada ensayo tuvo una población, una duración y un diseño distintos, por lo que los resultados no pueden compararse directamente entre sí.

Semaglutide

• Monoagonista del receptor del GLP-1, con una cadena de ácido graso que se une a la albúmina; semivida de unos 7 días.
• En estudios publicados como el ensayo de fase 3 STEP 1 (1961 adultos con sobrepeso u obesidad, 68 semanas), el cambio medio del peso corporal fue de −14,9 % frente a −2,4 % con placebo.
• La HbA1c y otros marcadores metabólicos se registran como criterios de valoración independientes en varios ensayos del programa STEP.

Tirzepatide

• Agonista dual de los receptores del GIP y del GLP-1; péptido de 39 aminoácidos con una cadena de ácido graso C20 y una semivida de unos 5 días.
• En el ensayo de fase 3 SURMOUNT-1 (2539 adultos sin diabetes, 72 semanas), el cambio medio del peso corporal osciló entre −15,0 % y −20,9 %, según el grupo del estudio, frente a −3,1 % con placebo.
• En la bibliografía, la actividad adicional en el receptor del GIP se describe como la característica clave que distingue a la tirzepatide de los monoagonistas del GLP-1.

Cagrilintide y su combinación con semaglutida

• La cagrilintide es un análogo de la amilina de acción prolongada que actúa sobre los receptores de la amilina (AMY) y de la calcitonina (CTR). La amilina endógena se cosecreta con la insulina por las células beta del páncreas.
• En el ensayo de fase 3 REDEFINE 1 (3417 adultos con sobrepeso u obesidad, 68 semanas), la combinación de cagrilintide y semaglutida se asoció con un cambio medio del peso corporal de −20,4 %, frente a −14,9 % con semaglutida sola, −11,5 % con cagrilintide sola y −3,0 % con placebo.
• En el ensayo de fase 3 REDEFINE 2, en adultos con sobrepeso u obesidad y diabetes de tipo 2, el cambio medio del peso corporal fue de −13,7 % frente a −3,4 % con placebo. El cambio en la HbA1c se notifica por separado en la publicación.
• En el catálogo de Peptology, la combinación está disponible como CS10 (cagrilintide + semaglutida).

Retatrutide

• Agonista triple de los receptores del GLP-1, del GIP y del glucagón (GCGR); péptido de 39 aminoácidos con una semivida de unos 6 días.
• En el ensayo de fase 2 (338 adultos con obesidad o sobrepeso, 48 semanas), el cambio medio del peso corporal en el grupo de dosis más alta estudiado fue de −24,2 %, frente a −2,1 % con placebo.
• Ese ensayo comparó la retatrutide con placebo, no con la semaglutida ni con la tirzepatide. Las comparaciones entre los compuestos disponibles proceden de metaanálisis de distintos ensayos (comparaciones indirectas), no de ensayos comparativos directos.
• El programa de fase 3 TRIUMPH está en curso.

Nuevas líneas en la investigación del GLP-1

• Agonistas no peptídicos: se están estudiando moléculas pequeñas como la orforglipron como agonistas orales del receptor del GLP-1 sin estructura peptídica; los primeros datos de fase 2 se publicaron en 2023.
• Multiagonistas: tras los agonistas duales (GLP-1/GIP) y triples (GLP-1/GIP/glucagón), se están estudiando combinaciones con análogos de la amilina como la cagrilintide.
• Formulaciones de liberación prolongada: se están investigando formulaciones que liberan la sustancia a lo largo de semanas o meses.

Mecanismos más allá del metabolismo

También se han encontrado receptores del GLP-1 fuera del páncreas: en el corazón, los vasos sanguíneos, el riñón y el sistema nervioso central. Por ello, la señalización del GLP-1 también se estudia en modelos de investigación cardiovasculares, renales y neurobiológicos. En muchos de estos campos los datos son preliminares y no respaldan conclusiones que vayan más allá del diseño de cada estudio.

Conclusión

Los agonistas del GLP-1 se cuentan entre las clases de péptidos más estudiadas en la investigación metabólica. La bibliografía describe una progresión escalonada: del monoagonista (semaglutida) al agonista dual (tirzepatide), a la combinación con un análogo de la amilina (cagrilintide) y al agonista triple (retatrutide). Cada molécula se estudió en un programa distinto, con poblaciones y duraciones diferentes. Por tanto, los porcentajes publicados describen cada estudio por separado y no constituyen una clasificación de las moléculas.

Los productos de Peptology mencionados en este artículo están destinados exclusivamente a la investigación de laboratorio y no al uso humano.

Referencias

1. Drucker DJ. Mecanismos de acción y aplicación terapéutica del péptido similar al glucagón tipo 1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Semaglutide semanal en adultos con sobrepeso u obesidad (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide semanal para el tratamiento de la obesidad (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Retatrutide, agonista del receptor de tres hormonas, para la obesidad: un ensayo de fase 2. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Cagrilintide y Semaglutide coadministrados en adultos con sobrepeso u obesidad (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–Semaglutide en adultos con sobrepeso u obesidad y diabetes de tipo 2 (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Orforglipron, agonista oral diario del receptor del GLP-1, en adultos con obesidad. New England Journal of Medicine, 2023.